Biological evaluation of medical devices —Part 4: Selection of tests for interactions with blood
1 Scope
This document specifies general requirements for evaluating the interactions of medical devices with blood.
It describes
a) a classification of medical devices that are intended for use in contact with blood, based on the intended use and duration of contact as defined in ISO 10993-1,
b) the fundamental principles governing the evaluation of the interaction of devices with blood,
c) the rationale for structured selection of tests according to specific categories, together with the principles and scientific basis of these tests.
Detailed requirements for testing cannot be specified because of limitations in the knowledge and precision of tests for evaluating interactions of devices with blood. This document describes biological evaluation in general terms and may not necessarily provide sufficient guidance for test methods for a specific device.
The changes in this document do not indicate that testing conducted according to prior versions of this document is invalid. For marketed devices with a history of safe clinical use, additional testing according to this revision is not recommended.
2 Normative references
The following documents contain provisions which, through reference in this text, constitute indispensable provisions of this document. For dated references, only the edition cited applies. For undated references, the latest edition (including any amendments) applies.
ISO 10993-1 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
Note: GB/T 16886.1-2022 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process (ISO 10993-1: 2018, IDT)
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ISO 10993-12 Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials
Note: GB/T 16886.12-2017 Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample preparation and reference materials (ISO 10993-12: 2012, IDT)
3 Terms and definitions
For the purposes of this document, the terms and definitions given in ISO 10993-1, ISO 10993-12 and the following apply.
ISO and IEC maintain terminological databases for use in standardization at the following addresses:
——IEC Electropedia: available at http://www.electropedia.org/
——ISO Online browsing platform: available at http://www.iso.org/obp
3.1
anticoagulant
agent which prevents or delays blood coagulation
Examples: Heparin, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sodium citrate.
3.2
blood/device interaction
interaction between blood or a blood component and a device
3.3
coagulation
phenomenon that results from activation of the clotting (coagulation) factor cascade
Note to entry: Factors of the coagulation cascade and fibrinolytic systems can be measured following exposure to devices either in vitro or in vivo.
3.4
complement system
part of the innate immune system consisting of over 30 distinct plasma proteins, including enzymes, cofactors, and cellular receptors which may be involved in the promotion of thrombosis
Note 1 to entry: Effector molecules produced from complement components are possible components in the phenomena of inflammation, phagocytosis and cell lysis. Complement activation related to immunotoxicity, hypersensitivity and generation of anaphylatoxins is not covered in this document. (See ISO/TS 10993-20.)
Note 2 to entry: The focus in this document is complement activation as it can promote and accelerate haemolysis, platelet and leukocyte activation and thrombosis on device material surfaces. (See also Annex E on complement activation.)
3.5
direct blood contact
term used when the device or device material comes into physical contact with blood or blood constituents
3.6
embolization
process whereby a blood thrombus, or foreign object, is carried in the bloodstream and which may become lodged and cause obstructed blood flow downstream
3.7
ex vivo test system
term applied to a test system that shunts blood directly from a human subject or test animal into a test chamber located outside the body
Note to entry: If using an animal model, the blood may be shunted directly back into the animal (recirculating) or collected in test tubes for evaluation (single pass). In either case, the test chamber is located outside the body.
3.8
haematology
study of blood that includes quantification of cellular and plasma components of the blood
3.9
haematocrit
ratio of the volume of erythrocytes to that of whole blood in a given sample
Foreword i
Introduction iv
1 Scope
2 Normative references
3 Terms and definitions
4 Abbreviated terms
5 Types of devices in contact with blood (as categorized in ISO 10993-1)
5.1 Non-blood-contact devices
5.2 External communicating devices
5.2.1 General
5.2.2 External communicating devices that serve as an indirect blood path
5.2.3 External communicating devices directly contacting circulating blood
5.3 Implant devices
6 Characterization of blood interactions
6.1 General requirements
6.2 Categories of tests and blood interactions
6.2.1 Recommended tests for interactions of devices with blood
6.2.2 Non-contact devices
6.2.3 External communicating devices and implant devices
6.2.4 Limitations
6.3 Types of tests
6.3.1 In vitro tests
6.3.2 Ex vivo tests
6.3.3 In vivo tests
Annex A (Informative) Preclinical evaluation of cardiovascular devices and prostheses
Annex B (Informative) Recommended laboratory tests — Principles, scientific basis and interpretation
Annex C (informative) Thrombosis — Methods for in vivo testing
Annex D (Informative) Haematology/haemolysis — Methods for testing — Evaluation of haemolytic properties of medical devices and medical device materials
Annex E (Informative) Complement — Methods for testing
Annex F (Informative) Less common laboratory tests
Annex G (Informative) Tests which are not recommended
Bibliography
醫療器械生物學評價
第4部分：與血液相互作用試驗選擇
1 范圍
本文件規定了醫療器械與血液相互作用評價的通用要求。
本文件給出了：
a) 按照ISO 10993-1規定的預期用途和接觸時間對接觸血液的醫療器械進行分類；
b) 器械與血液相互作用基本評價原則；
c) 根據具體器械分類，結合試驗基本原理和科學依據選擇組合相應試驗的原則。
由于受器械與血液相互作用方面的認識以及試驗的精密度所限，不能規定詳細的試驗要求，因而本文件只是對生物學評價進行概括性的描述，未必能為具體器械提供足夠的試驗方法指南。
本文件的變化并不表明根據之前的版本進行試驗是無效的。對具有安全臨床使用史的上市器械，不推薦按照本次修訂進行附加的試驗。
2 規范性引用文件
下列文件中的內容通過文中的規范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改單)適用于本文件。
ISO 10993-1 醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗(Biological evaluation of medical devices—Part 1：Evaluation and testing within a risk management process)
注：GB/T 16886.1—2022 醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗(ISO 10993-1：2018，IDT)
ISO 10993-12 醫療器械生物學評價 第12部分：樣品制備與參照材料(Biological evaluation of medical devices—Part 12：Sample preparation and reference materials)
注：GB/T 16886.12—2017 醫療器械生物學評價 第12部分：樣品制備與參照材料(ISO 10993-12：2012，IDT)
3 術語和定義
ISO 10993-1和ISO 10993-12界定的以及下列術語和定義適用于本文件。
ISO和IEC維護的用于標準化的術語數據庫，地址如下：
——IEC 電子百科：http：//www.electropedia.org/；
——ISO在線瀏覽平臺：http：//www.iso.org/obp。
3.1
抗凝劑 anticoagulant
防止或延緩血液凝固的制劑。
示例：肝素，乙二胺四乙酸(EDTA)、枸櫞酸鈉。
3.2
血液/器械相互作用 blood/device interaction
血液或血液成分與器械間的相互作用。
3.3
凝血 coagulation
凝固(凝血)因子級聯活化作用所致的現象。
注：體內或體外接觸器械之后，通過測定凝血級聯因子和纖維蛋白溶解系統進行。
3.4
補體系統 complement system
先天免疫系統的一部分，由30多種特定的血漿蛋白質組成，包括可能與促進血栓形成相關的酶、輔助因子和細胞受體。
注1：補體成分產生的效應分子，可能與炎癥、吞噬作用和細胞溶解現象有關。本文件不包括與免疫毒性、超敏反應和過敏毒素產生相關的補體激活。(見ISO/TS 10993-20)
注2：本文件關注的是能促進和加速器械材料表面的溶血、血小板和白細胞活化及血栓形成的補體激活。(另見附錄E補體激活)。
3.5
直接血液接觸 direct blood contact
器械或器械材料與血液或血液成分的物理接觸。
3.6
栓塞 embolization
血流中攜帶的血栓或異物可能淤塞并導致下游血液流動阻塞的過程。
3.7
半體內試驗系統 ex vivo test system
將人體或實驗動物的血液直接分流至體外的試驗容器的試驗系統。
注：如果使用動物模型，血液可能直接返回動物體內(循環)，或收集至試管內進行評價(單向通過)。這兩種情況下試驗容器位于體外。
3.8
血液學 haematology
對血液方面的研究，包括細胞組分和血漿成分定量測定。
3.9
紅細胞比容 haematocrit
給定血樣中紅細胞占全血容積的比率。
3.10
溶血 haemolysis
血紅蛋白通過破裂的紅細胞或細胞膜部分受損但仍完整的紅細胞中釋放出來的過程。
3.11
血液相容性 haemocompatible
與血液接觸的器械或器械材料不會引起任何明顯臨床意義的不良反應如血栓、溶血(3.10)、血小板、白細胞以及補體激活和/或其他血液相關的不良事件。
3.12
間接血液接觸 indirect blood contact
器械與患者血路的某一點接觸，并充當進入血管系統的通道。
示例：藥物或胃腸外營養液輸送裝置。
3.13
合法上市的對照器械 legally-marketed comparator device
已被批準的或經長期確認的、安全性已被認可的醫療器械，在設計、材料和臨床使用都類似的試驗器械的體外或體內安全評價中作為參照對照。
注：合法上市的對照器械可能有必要與試驗器械的注冊監管地區相同。
3.14
非血液接觸 non-blood-contact
器械或材料與病人人體接觸時，器械或潛在浸提出的物質不和血液發生直接或間接接觸。
3.15
膠體滲透壓 colloidal osmotic pressure
蛋白質或其他大分子量物質對血漿滲透活性的總體影響。
3.16
血小板 platelet
存在于血液中的無核細胞體，通過表面黏附、釋放因子，和/或聚集成止血栓子而有助于血栓形成過程。
3.17
血小板黏附 platelet adherent
<材料或器械>具有允許或促進血小板(3.16)附著到其表面的趨勢。
注1：由于其表面性質，血液接觸時常常表征為相對于陰性對照、陽性對照和/或LMCD。
注2：血小板黏附不一定意味著血小板活化，即表面上的血小板可能被激活或不被激活。
3.18
凝血酶生成 thrombin generating
<材料或器械>由于其表面性質，具有促進或表現出凝血酶形成增加的趨勢。
注：在血液接觸時常常表征為相對于陰性對照、陽性對照和/或LMCD。
3.19
血栓形成作用 thrombogenic
<材料或器械>由于其表面性質，具有形成或促進血栓形成的趨勢。
注：在血液接觸時常常表征為相對于陰性對照、陽性對照和/或LMCD。
3.20
血栓栓塞 thromboembolization
脫落的血栓(3.21)移到下游，可能導致后續的血管阻塞或閉塞的過程。
3.21
血栓 thrombus
由紅細胞聚集的血小板(3.16)、纖維蛋白和其他細胞成分組成的凝固混合物。
3.22
血栓形成 thrombosis
在流動全血中由凝血系統和血小板(3.16)激活引起，在體內、半體內或體外模擬條件下形成血栓(3.21)。
注：血栓形成也可能發生在血液靜止的血管或器械的區域。
3.23
全血 whole blood
從人類志愿者或實驗動物采集的未分離血液。
注：血液可能是非抗凝或抗凝的，例如含有枸櫞酸鈉或肝素作為抗凝劑。
4 縮略語
下列縮略語適用于本文件。
Bb：在旁路途徑的激活中通過裂解(通過因子D)產生的因子B的酶促活性片段[enzymatically active fragment of Factor B produced by cleavage (by Factor D) in the activation of the alternative pathway]
β-TG：β-血栓球蛋白(beta-thromboglobulin)
C4d：經典途徑補體激活的C4降解產物(degradation product of C4 by classical pathway complement activation)
C3a，C5a：C3和C5的補體裂解產物(complement split products from C3 and C5)
CH-50；溶解50％RBC懸浮液所需的補體量(amount of complement required to lyse 50％ of a RBC suspension)
D-Dimer：由D-片段二聚體組成的特異纖維蛋白降解產物(因子XⅢ交聯纖維蛋白)[specific fibrin degradation products (F XⅢ cross-linked fibrin) consisting of D fragment dimer]
ELISA：酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay)
FDP：纖維蛋白/纖維蛋白原降解產物(fibrin/fibrinogen degradation products)
FPA：纖維蛋白肽A(fibrinopeptide A)
F1.2：從凝血酶原轉化為凝血酶分裂出的非催化片段(也稱為F1＋2)[the non-catalytic fragment split off from prothrombin in its conversion to thrombin (also referred to as F1＋2)]
iC3b；C3b滅活形式，C3子片段(inactive form of C3b， a sub-fragment of C3)
IFU：使用說明書(instruction for use)
IVC：下腔靜脈(inferior vena cava)
LMCD：合法上市的對照器械(legally-marketed comparator device)
MRI；磁共振成像(magnetic resonance imaging)
PET：正電子發射斷層掃描(positron emission tomography)
PF4：血小板因子4(platelet factor 4)
PRP：富血小板血漿(platelet-rich plasma)
PT：凝血酶原時間(prothrombin time)
PTT：部分凝血活酶時間(partial thromboplastin time)
SC5b-9：末端途徑補體激活產物(product of terminal pathway complement activation)
SEM：掃描電子顯微鏡(scanning electron microscopy)
TAT：凝血酶-抗凝血酶復合物(thrombin-antithrombin complexes)
TCC：末端補體復合物，又稱膜攻擊復合物(MAC)；通過測量SC5b-9估計[terminal complement complex； also called membrane attack complex (MAC)； estimated by measuring SC5b-9]
TFPI：組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor)
TT：凝血酶時間(thrombin time)
TxB2：血栓素B2(thromboxane B2)
5 與血液接觸器械的類型(按ISO 10993-1分類)
5.1 非血液接觸器械
非血液接觸器械是不與人體內或返回人體的血液或血液成分直接或間接接觸的器械。體外診斷器械和采血管是非血液接觸器械的實例。一些器械，例如用于植入物的導引系統，可能同時包含血液接觸和非接觸血液的組件。
5.2 外部接入器械
5.2.1 總則
這類器械與循環血液接觸，作為通向血管系統的通路。一些器械可能具有不同接觸類型(直接和間接)的部件或部分。實例包括但不限于下列內容。
5.2.2 作為間接血路的外部接入器械
實例包括但不限于下列內容：
——血液采集器械；
——插管；
——細胞貯存器；
——血液及血制品貯存和輸注器械(如管、袋)；
——延長器；
——血管內導管。
5.2.3 與循環血液直接接觸的外部接入器械
實例包括但不限于下列內容：
——動脈粥樣硬化切除術器械；
——直接或間接與血液接觸的血液監測器械；
——心肺旁路回路；
——血液特異性物質吸附器械；
——供體和治療性血漿置換器械；
——體外膜式氧合器；
——血液透析器/血液過濾器；
——心血管介入器械；
——血管內導管(球囊、成像、激光、超聲)；
——白細胞濾除器；
——經皮循環輔助器械；
——冠狀逆行灌注導管；
——血管內導絲。
5.3 植入器械
——植入器械大部分或全部植入血管系統。實例包括但不限于下列內容：
——瓣膜成形環；
——動靜脈分流器；
——血液監測儀(可植入的)；
——循環輔助器械(心室輔助器械、人工心臟、主動脈內球囊泵)；
——栓塞器械；
——血管內合成血管移植物；
——植入式除顫器和復律器電極導線；
——下腔靜脈濾器；
——血管內藥物釋放導管；
——血管內氧合器(人工肺)；
——機械或生物心臟瓣膜；
——起搏器導線；
——外科合成或生物血管移植物；
——血管支架。
6 血液相互作用特性
6.1 總體要求
重要提示——由于本文件是基礎標準，因此可以提供合理的理由，以根據具體被表征的器械來說明試驗類型選擇的合理性。例如，在血栓形成試驗類型中，體內血栓試驗通常為判定器械性能的優選方法。然而，在某些情況下，包括了凝血、血小板.血液學和補體一系列試驗結果的合理書面說明，可替代血栓形成試驗。
6.1.1 圖1列出了一個判定流程圖，可用于確定是否需要進行血液相互作用試驗。根據測定的主要過程或系統可將血液相互作用分為幾類。表1列出了與循環血液接觸器械示例和每種器械適宜的試驗類別。該列表并非全面，應對未列入表中的器械作出合理的判斷。
醫療器械如已有產品標準，產品標準中的生物學評價要求和試驗方法優先于本文件的通用要求。
6.1.2 如有可能，試驗應使用適宜的模型或系統模擬器械臨床使用時的幾何形狀和與血液接觸的條件。模擬參數宜包括適宜的接觸時間、溫度、滅菌條件、抗凝劑(以及水平；見6.1.12)和血流條件。例如，對有一定幾何形狀的器械如血管內支架，試驗中用到的表面積(cm2)應考慮到其相對于體外試驗系統中液體的體積。對于不確定或幾何構造復雜[如作為栓塞劑的聚乙烯醇樹脂(PVA)顆粒分散體]的器械，宜用重量替代表面積確定試驗系統中使用的樣品量。
宜只對直接或間接接觸血液的部件進行試驗。宜根據當前技術水平選擇試驗方法和參數。
適宜類型和水平的抗凝劑可以因器械使用說明和所進行的試驗類型而有所不同。提供包括所用抗凝劑的具體類型和水平的信息以及辨別陽性和陰性反應能力的討論。動物研究的6.1.6和C.2，體內和半體內試驗的6.1.12，體外試驗的6.3.1以及導管和導絲的A.3中有相關詳細信息。
由于許多血液相容性試驗被認為是嚴格依賴表面接觸的，這樣的試驗(如補體激活)將不適用于間接接觸的應用。
6.1.3 試驗應設立相應的對照(陽性和陰性)，除非能證明這些對照可以省略。如有可能，試驗宜包括臨床已應用過的同品種器械(即LMCD)或經充分表征過的材料。
所用對照宜包括陰性和陽性參照材料。所有供試材料和LMCDs器械應符合制造商和實驗室的全面質量控制和質量保證規范，并應能識別出材料和器械的來源、制造商、等級和型號。
6.1.4 出于篩選目的，可對用作器械部件的材料進行試驗。但該類試驗不能替代完全滅菌的供試器械或器械部件在模似或嚴于臨床應用條件下進行的試驗。
注1：在生產過程中的變化(包括使用生產助劑)可能會影響表面性質，或者完全滅菌的器械的化學特性，也可能影響血液相容性。
注2：當老化可能會影響最終的器械性能，也有必要使用老化樣品。(例如，生物活性涂層如肝索的性質可能隨著時間的推移而改變)
6.1.5 未模擬器械使用條件進行的試驗，或許不能準確反映出臨床應用中發生的血液/器械相互作用的性質。此外，短期體外或半體內試驗預測實際臨床應用性能的能力更適宜于短期臨床應用接觸而不是長期或永久接觸。
注：候選器械材料(例如，不同的表面幾何和功能性化學修飾)的簡化試驗可能是器械材料識別、優化和選擇的關鍵步驟。
6.1.6 如果進行動物研究，預期用于半體內(外部接入器械)的器械宜在半體內條件下進行試驗，而用于體內(植入物)的器械則宜在盡可能模擬臨床使用的體內動物模型條件下進行。在研究方案中宜特別指出每個被評估的試驗類別(見6.2.1)，并描述具體的評價方法。
